在进食过程中，肠道负责营养吸收和协调不同器官的新陈代谢，这一过程由肠道来源的激素控制。然而，目前尚不清楚肠道是否在禁食期间的代谢中起重要作用。

 

 

2023年2月17日，清华大学生命科学学院王一国研究员、浙江中医药大学附属第二医院黄平教授合作，在Cell research期刊上发表了题为“Famsin, a novel gut-secreted hormone, contributes to metabolic adaptations to fasting via binding to its receptor OLFR796”的研究成果，该项研究发现了一种从肠道分泌的新型激素—famsin，可促进禁食代谢的稳态维持。从机制上讲，famsin在禁食期间从Gm11437（跨膜蛋白）中脱落，然后与受体OLFR796结合，在禁食期间通过肝脏中的糖异生和酮体生成促进能量动员，并通过下丘脑的迟钝节省能量。famsin-OLFR796信号通路的激活可促进能量动员和保存，从而增强小鼠对禁食的代谢适应。此外，抗体中和famsin可以改善糖尿病模型中的血糖状况，表明famsin可成为治疗糖尿病的潜在治疗靶点。

 

图1肠道激素Famsin促进机体对于禁食的代谢适应

 

在本研究中，该团队通过构建小鼠小肠类器官，探究肠类器官中低葡萄糖水平对famsin分泌的影响，实验数据显示低葡萄糖水平可以增加肠道类器官中的famsin分泌和furin活性，表明葡萄糖是Gm11437脱落的调节因子。由此看出，肠道类器官模型可作为肠道代谢机制研究的一种有效的辅助工具。

 

关键数据结果

 

（1）famsin可促进禁食诱导的新陈代谢

为了应对长时间的禁食，肝脏通过糖异生产生葡萄糖和酮体作为能量来对抗禁食。这些能量动员对于代谢适应禁食和动物的生存至关重要。该团队研究了肝脏中的糖和脂代谢，以研究famsin如何影响小鼠对禁食的反应。实验结果表明，famsin促进禁食期间肝脏中葡萄糖和酮体的产生。

 

图2  Famsin促进禁食诱导的新陈代谢
 

e–g过夜禁食的8-10周龄WT雄性小鼠和Gm11437 IKO雄性小鼠的血糖（e）、血浆β-羟基ding酸酯（f）和肝脏乙酰辅酶A（g）水平。h：qPCR结果显示，从禁食8-10周的WT和IKO雄性小鼠的肝脏提取物中，参与脂解（Pnlip、Pnliprp2、Clps、Cel）、脂质氧化（Cpt1a）、生酮（Hmgcs2）和糖异生（G6pc、Pck1）的基因的相对mRNA水平。i：免疫印迹显示Gm11437基因敲除对8-10周龄雄性小鼠肝脏提取物的肝脂分解和糖异生的影响。8-10周龄WT和Gm11437-IKO雄性小鼠的丙酮酸盐耐受试验（j）、葡萄糖耐受试验（k）和胰岛素耐受试验（l）结果。

 

该团队进一步鉴定了famsin的靶组织。通过将纯化的带有GST标签的GST-famsin与不同的小鼠组织孵育，对冷冻组织切片进行了结合试验。GST-famsin在肝脏和肾脏中提供了更强的结合信号。实验过程中发现，用G蛋白偶联受体（GPCRs）抑制剂SCH-202676预处理小鼠原代肝细胞，发现可以消除famsin对肝细胞中特定基因表达的影响.这表明famsin的受体是GPCR。

 

为进一步确定famsin的受体，该团队应用siRNA文库筛选技术，筛选可与famsin特异性结合的GPCR受体，并通过基因水平、蛋白水平和细胞水平的一系列实验验证了OLFR796是famsin的特异性受体。（具体验证数据参见原文的Supplementary information, Fig. S4.）

 

（2）Famsin激活OLFR796偶联的钙信号传导

由于famsin可与OLFR796相互作用，该团队通过使用不同的抑制剂处理肝细胞来检测OLFR796下游的信号通路。实验数据表明，famsin可激活OLFR796偶联的钙信号传导。

 

图3 Famsin激活OLFR796偶联的钙信号传导。
 

a：Famsin对OLFR796偶联钙信号的激活，以及文章中使用的不同化学物质的靶点。b、 c在小鼠原代肝细胞中存在或不存在YM-254890（YM，2μM）、U73122（10μM）或Xestospongin c（XC，2µM）时，famsin（30nM）对钙动员（b）和基因G6pc mRNA水平的影响。d：Co-IP显示在用或不用famsin（30nM）处理的HEK293T细胞中GNAQ-Myc与OLFR796-Flag野生型或突变株表达的影响。e，f在存在或不存在famsin的情况下，WT OLFR796或其突变株对小鼠原代肝细胞中钙动员（e）和G6pc（f）的mRNA水平的影响。

 

（3）中和famsin可调节血糖稳态

考虑到famsin-OLFR796信号通路对禁食诱导的葡萄糖代谢的显著影响以及肝脏糖异生在II型糖尿病发病机制中的作用，该团队进一步探究了该信号通路是否会导致肥胖和/或糖尿病模型中的高血糖。

图7 famsin的中和作用可降低小鼠的血糖水平。
 

a，b在8–10周龄的old lean、db/db和ob/ob雄性小鼠中，正常喂食(Fed)或过夜禁食(Fasted)的小鼠血浆中famsin水平（a）和血浆中furin活性（b）。c，d常规饮食（RD）或HFD（高脂饮食）喂养的16周龄雄性小鼠正常喂食(Fed)或过夜禁食(Fasted)时血浆famsin水平(c)和血浆furin活性(d)。e，f正常人或2型糖尿病患者在过夜禁食或进食后2小时（餐后）的血浆famsin水平（e）和血浆furin活性（f）。g: 抗famsin抗体（200μg/kg）对HFD喂食 16周的Olfr796+/+和Olfr796-/-雄性小鼠血糖的影响

 

结论

 

 Famsin是一种肠源性激素，与OLFR796结合，在禁食期间通过肝脏中的糖异生和酮体生成促进能量动员，并通过下丘脑的迟钝节省能量。famsin-OLFR796信号通路的激活可促进能量动员和保存，从而增强小鼠对禁食的代谢适应。

本研究中，构建小鼠小肠类器官使用的关键细胞因子Noggin，R-Spondin1和EGF来自近岸蛋白。

近岸蛋白自主研发生产并经过类器官培养验证的低内毒素Wnt3a、R-Spondin 1、Noggin、FGF-10、FGFb和Shh等细胞因子，内毒素低至＜10EU/mg，具有高活性、高纯度、高批间一致性，为类器官培养设计，已获得市场认可，让您研究放心！

  

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FGF basic	FGF-4	FGF-7	FGF-9	FGF-10
FGF-19	GDNF	HGF	Noggin	NRG1-beta 1
NT-3	OSM	Prolactin/PRL	R-Spondin 1	R-Spondin 3
Shh	TGF-beta 1	Wnt 3a	LIF	VEGF165