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免疫治疗中致发烧因素与对策

发布时间:2015-10-22 13:39 |  点击次数:

免疫细胞回输引起发烧是免疫细胞治疗中常见现象,单纯归结为免疫细胞激活及细胞因子风暴会掩盖很多重要的风险。除内源性因素外,还有哪些原因可能导致发烧呢?

1.OKT3单抗
食药局警告:发烧(73%,其中2%体温升至40℃或更高),寒颤(57%)其他不良反应包括呼吸困难,胸痛,呕吐,哮喘,恶心,腹泻及震颤,低于2%的病人在第一次注射后有致命性严重肺水肿。本品为异种蛋白,可诱发抗体产生,停药后再次使用时将限制其疗效,并可能发生过敏反应等严重后果。再次使用者应谨慎,并事先进行鼠抗体检查。有变态反应史、过敏体质的病人,不宜使用本品。(资料来源:http://www.cfda.gov.cn/swsms/56.htm)

目前市售的OKT3单抗基本上是科研级别,甚至用小鼠腹水制备,并通过蛋白A/G纯化获得,成本低至每毫克几百。该方法制备的CD3单抗除上述副作用外,还可能导致鼠源性蛋白质过敏、病原体污染和其他风险。通过将OKT3抗体序列进行人源化改造,在保留其T细胞活化特性的基础上将免疫原性降至最低。改造的抗体经基因工程方法生产,并按GMP规范生产,经过多步纯化,才能真正做到无动物来源,无热原,无宿主蛋白质和宿主核酸残留,批次间一致性好,从而让临床研究更可控。

CD3单抗无法通过洗涤的方法去除,磁珠法分离时,只能通过Biotin将抗体连同细胞一起从磁珠上洗脱。因此抗体产生的影响是临床应用中不可忽视因素。

2.CD28单抗
目前市售CD28单抗为鼠源单抗,存在与CD3单抗类似的使用风险。请注意目前市售的CD28单抗大多只有结合活性,仅可用于T细胞分离。激活性CD28单抗是一种精心筛选的抗体,除能够与CD28结合活性外,结合后还能够激活共刺激信号途径,促进T细胞的活化与扩增。使用时必须仔细阅读厂家说明书。

3.IL-2
白细胞介素2不良反应中最常见的是发热、寒战,而且与用药剂量有关。一般是一过性发热(38℃左右),亦可有寒战高热。停药后3-4小时体温多可自行恢复到正常、个别患者可出现恶心、呕吐、类感冒症状。因此在临床中必须严格按照药品说明书使用。

4.干扰素
发烧是干扰素常见副作用,一般注射会在2-5小时内出现发热、恶心、浑身乏力、头晕、头痛等类似于发烧症状,体温可高达38℃~40℃,多在24小时后症状消失。免疫细胞治疗中干扰素可以通过洗涤步骤去除。

5.培养基
目前细胞治疗中使用的培养基不做医疗器械管理,实际应用中培养基成分无法通过洗涤完全去除,因此不能单纯考虑培养基的细胞扩增效果。

6.刺激用细胞因子等添加剂
市售的细胞因子等添加剂基本为科研级别,按03版《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》,应用未获临床批准的因子等原材料,“应参照国家对应产品的质控药典提供质量标准,并对每批产品提供详尽的治疗检定报告”。除无血清无动物来源,高纯度,低内毒素等技术指标外,对安全性影响最高的是外源致病原的控制、宿主蛋白质残留、异常毒性等指标。市售的科研级别细胞因子一般只做纯度、活性和内毒素等质控,使用时需要对其余指标进行检测方可作为添加剂使用。

7.培养容器、移液管等耗材
2009年食药局将一次性血袋等产品归为高风险三类医疗器械管理。临床应用中可能接触血细胞的所有器材需要尽量选择可靠品牌,以保证无热原无有害溶出物。取用液体时应尽量用注射器操作。

8.人为因素,如细胞培养过程中引起污染等

 

Novoprotein是中国最大的细胞因子和重组蛋白生产商,也是VWR唯一中国试剂合作伙伴。Novoprotein细胞因子等产品在干细胞研究和免疫细胞治疗研究领域得到广泛应用。公司在全球范围内率先推出人源化CD3激活性单抗、全人CD28超级激活单抗、全人PD1单抗、全人PDL1单抗、CTLA4Ig等产品,并提供IL4,Fibronectin(Novonectin,CH-296)等近30种符合GMP质量要求的干细胞与免疫细胞临床研究用细胞因子和数千种科研用细胞因子产品。